“印第安纳波利斯”号的这项任务是如此的机密，舰上载有的秘密货物连舰长也不知为何物。也正因为此，它只能独自航行，而没有装备优良的护卫船只来侦察并打击日本潜艇。
在提尼安岛卸货后该舰继续前往关岛，从那里，它穿过菲律宾海，前往海军在菲律宾群岛上建造的莱特湾基地。然而，在途中就遭到了日本海军潜艇的鱼雷袭击。
“印第安纳波利斯”号巡洋舰上当时载有近1200名官兵。战舰沉没当晚有300名官兵当场死亡，大约有900名水兵幸存，但救援人员5天后赶到时，经过了溺水、昏迷、脱水和鲨鱼袭击的残酷折磨，幸存者只剩下了317名。目前，依然健在的舰员只有22人。
幸存者哈罗德·艾克(Harold Eck)记述了船员们在水中等待救援时所经历的一切。在2002年出版的书中，艾克写道，很多水兵眼睁睁地看着战友被鲨鱼吃掉。
“很快，我们周围出现了数百个鲨鱼鳍……一名船员从人群越漂越远，那是我看到的第一次袭击……我听到呼喊和尖叫声，我看到他在挣扎……然后我就只能看到充满红色泡沫的海水了。”
美国海军在日本投降的同一天宣布“印第安纳波利斯”号失事沉没，但这条消息被淹没在胜利的喜讯中，没有成为标题新闻。
战后，幸存的“印第安纳波利斯”号舰长查理斯巴特勒麦克维三世由于舰船沉没在军事法庭上受到指控，他经常收到阵亡水兵家属寄给他的诅咒信，骂他是杀人凶手。无数的精神压力最终压垮了他。1968年11月6日，麦克维用海军军官标配的手枪在家中自杀。
