此时，抗日民族统一战线已经形成，在南方8省的红军游击队被改编为新四军，中共也急需在南方恢复发展。1938年1月，中央抽调郭潜在内的100多名干部随同张云逸前往南昌，并以新四军军部为掩护成立了以项英为书记的中共中央东南分局，郭潜担任东南分局秘书长。不久，东南分局撤离南昌，经中共中央批准，成立了江西省委，郭潜先后任省委秘书长、书记。

1940年，按照中央决定，中共中央南方工作委员会（简称南委）成立，一年后，郭潜调任南委组织部长，由福建调来谢育才接替他原来的工作。1941年7月，谢育才到达江西省委所在地安福山时，发现江西省委所属党组织除赣西南特委之外，都遭到了破坏，省委机关也不健全，但在此前郭潜给中央和南委的报告中，并没有真实地反映这些情况。谢育才预感不好，立刻向南委发电报告这些问题，南委复电，让他回南委汇报情况。

谢育才途经吉安时，被早已叛变的交通员出卖被捕。1942年4月特务拟胁迫谢育才一同前往诱捕郭潜，谢育才意识到南委面临的危险，连夜逃走，行程1000多里，于5月22日到达南委所在地，向组织报警。

此时的郭潜，刚从桂林领取上级组织汇来的10万元经费返回，已经到达曲江。南委在接到谢育才报警后，于5月24日给郭潜发了让他撤离的电报，但郭潜完全丧失警惕，收到电报后没能及时把密码译出。5月26日，他被中统特务逮捕。面对特务的突击审讯，郭潜提出3个条件：一是从桂林领回的南委经费中给他1万元（后来他实际拿了3万元）；二是不公开叛徒面目；三是保证人身安全。中统特务知道南委组织部长的位置非常关键，一旦策反成功，将会对南委地下党组织予以重创，于是爽快地答应了他的条件，郭潜随即叛变。

叛变当晚，郭潜就带着特务破坏了粤北省委机关。28日晨，郭潜译出了南委要他撤退的电报，中统特务们据此认为南委已有准备，再破坏已不大可能。郭潜却说，抓紧去还有可能。于是，郭潜带着特务于5月30日赶到乐昌，把由香港撤退回来的中共南方局委员廖承志逮捕。随后，郭潜又带领特务前往南委机关所在地大埔，逮捕了南委副书记张文彬（后牺牲）和宣传部长涂振农等一批党员。在破坏南委机关后，郭潜又带领特务前往广西，破坏了广西的地下党组织。特务们还派郭潜去诱降廖承志，郭潜走进廖承志的囚室，刚一开口，廖承志就愤怒斥责：“叛徒，可耻，你不配跟我谈，滚！滚！滚！”郭潜只得灰溜溜地走了。

从此，郭潜走到了革命的对立面。