刘琰是豫州鲁国人，刘备在豫州期间，征任刘琰为从事。由于刘琰与刘备是同宗同姓，而且为人很有仪表风度，善于交谈议论，因此深得刘备厚待，经常作为宾客的身份跟随着刘备应酬交际。公元214年(建安十九年)夏，刘备击败刘璋取得益州，任命刘琰为固陵郡太守。
公元223年(章武三年)四月，刘备逝世。五月，太子刘禅即位，改元建兴。刘琰受封都乡侯，官位排位仅次于李严，又兼任卫尉、中军师、后将军，后又由后将军升迁为车骑将军。刘琰虽官居高位，但并不参与蜀汉的国政事务，只是象征性地率领千余士兵，跟随蜀汉丞相诸葛亮提些批评建议而已。即便如此，刘琰的排场也十分高调，他的车马服饰饮食，可以称得上是奢侈豪华，府下侍婢有几十个，都能歌舞奏乐，刘琰又教会了她们诵读东汉词赋家王延寿的名作《鲁灵光殿赋》。
公元231年(建兴九年)二月，诸葛亮第四次北伐曹魏。六月，因粮草不继，汉军退回蜀中。八月，北伐大军退还后，负责粮草运输的李严弄虚作假，想逃脱责任，刘琰等与诸葛亮共同上书后主刘禅请求罢黜李严。刘琰在公文的弹劾诸臣中名列第一，可见其之地位。
公元232年(建兴十年)，刘琰与蜀汉前军师魏延不和而争吵，说的话狂妄荒诞，受到诸葛亮的责备。刘琰写信向诸葛亮检讨道：“我天生本性空虚无能，本来德操品行就微薄，再加上有沉溺饮酒荒废事情的恶习，故自先帝以来，人们对我的议论纷纭不断，几乎使我垮掉。多蒙明公您能明察我一心为国，宽恕我身上的秽垢恶习，扶持帮助我渡过难关，获得现在的爵禄职位。近来喝醉了心智迷乱，说话悖理错误，您又仁慈地宽容了我一时莽撞，不将我送到司法官员那里审判，使我得以保全性命。我一定深切自责约束自己，改正错误以死报国，并以此向神灵发誓;但如果无处可以效命的话，我就无脸面再见众人了。”诸葛亮于是遣送刘琰回成都，保持其官位不变。但刘琰感到不得志，因而举止失常、神情恍惚。
公元234年(建兴十二年)正月，刘琰的妻子胡氏进宫向去向太后祝贺新春，太后特定留下胡氏，过了一个月胡氏才出宫回家。由于胡氏长得很美丽，刘琰怀疑她和后主刘禅私通，就叫行刑的吏卒责打胡氏，竟至用鞋子抽打胡氏的脸部，然后休弃了胡氏并赶出家门。胡氏向执法部门交待了所有的情况并控告刘琰，刘琰犯法获罪最被捕入狱。执法部门最终认定：吏卒不是责打妻子的人，脸也不是承受鞋子的地方。此后刘琰被判处死刑弃尸街头。自此大臣妻子母亲入朝庆贺的仪式就不再实行了。
