Cell重磅：华人团队开发新型镇痛药物，效果突出且避免成瘾等副作用 非阿片类强效止痛。疼痛是人们就医的主要原因，背痛问题影响着全球超过6亿人。尽管存在成瘾风险，阿片类药物在美国仍被广泛用于术后和严重疼痛的治疗。鉴于阿片类药物使用障碍造成的巨大经济负担和社会影响，美国联邦医疗保健机构已将开发更安全的替代品列为优先事项。

过去三十年里，疼痛研究主要集中在靶向外周感觉神经元中的离子通道，特别是电压门控钠通道Nav1.7和Nav1.8。尽管这种方法取得了一些成效，但考虑到中枢敏化在广泛性慢性疼痛中的作用，更有效的慢性疼痛治疗方法可能需要同时靶向外周神经系统和中枢神经系统。

G蛋白偶联受体（GPCR）在外周神经系统和中枢神经系统中均有广泛表达，是药物作用靶点中最大的家族，其中包括镇痛药物靶点。

2025年5月19日，杜克大学医学中心纪如荣教授团队在国际顶尖学术期刊《细胞》上发表了一项研究，题为“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”。该研究开发了一种试验性止痛药物——SBI-810，能够提供强效镇痛效果，缓解急性或慢性疼痛，比阿片类药物作用更精准，靶向大脑中的神经降压素受体-1（NTSR1），只激活特定的镇痛信号β-arrestin2，从而避免了成瘾性等严重副作用。

纪如荣教授表示，SBI-810这种化合物令人兴奋之处在于，它既具有镇痛作用，又不属于阿片类药物。团队目前已申请多项相关专利，并计划尽快开展人体临床试验。

G蛋白偏向性激动剂已被证明可通过规避β-arrestin2信号传导来增强阿片类药物的镇痛作用。之前的研究显示，SBI-553作为神经降压素受体-1（NTSR1）的正向变构调节剂，偏向β-arrestin2信号传导，在小鼠中可减轻精神兴奋剂的作用。

在这项最新研究中，研究团队证明，SBI-553的类似物SBI-810通过全身给药和局部给药，在术后疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛的啮齿动物模型中表现出强大的抗伤害性作用。SBI-810的镇痛作用需要NTSR1和βarr2，但不需要NTSR2或βarr1。从机制上来说，SBI-810抑制脊髓伤害性神经元的兴奋性突触传递，抑制NMDA受体和细胞外调节信号激酶（ERK）信号传导，降低初级感觉神经元表面Nav1.7的表达和动作电位的发放，并减弱C纤维的反应。从行为学角度来看，它能降低阿片类药物诱导的动物模型的条件性位置偏好，还缓解便秘、耐受性增强等常见副作用，并减轻阿片类药物的戒断症状。

SBI-810是一种β-arrestin2偏向性神经降压素受体-1（NTSR1）变构调节剂，全身或局部注射给药可抑制啮齿动物模型中的急性和慢性疼痛。它能够阻断背根神经节和脊髓神经元的外周及中枢敏化作用，减轻阿片类药物滥用且不会损害运动和认知功能。这些发现突显了NTSR1偏向性变构调节剂作为一种有前景的、非成瘾性的止痛治疗策略，可用于急性和慢性疼痛管理，其作用机制涉及外周神经系统和中枢神经系统两个方面，这解释了它在发挥强效镇痛作用的同时又精准到足以避免成瘾性等副作用带来的伤害。