颠覆性给药方式登上《细胞》！血脑屏障作为大脑的“门卫”，保护了大脑免受病原体等有害物质的侵害，但同时也阻碍了大多数药物的进入。传统的口服或注射给药方式往往难以抵达大脑，导致许多神经系统疾病和代谢疾病的治疗效果不佳。

近年来，科学家们开始探索一种全新的递送方式——通过鼻腔直接将药物送入大脑。新加坡国立大学Matthew Wook Chang教授领导的团队提出了一种新方案：利用工程化的共生菌将药物精准递送到大脑，为治疗肥胖等疾病开辟了新途径。

鼻腔通过嗅觉通路与中枢神经系统有着直接的解剖学联系，使其成为向大脑递送药物的有效途径。通过鼻腔内给药，药物分子可以进入嗅觉黏膜，并通过该通路直抵大脑，绕过原本的血脑屏障。然而，这种给药方式也面临挑战：嗅觉黏膜的表面积有限，限制了给药剂量；药物容易被呼吸上皮吸收或通过黏液纤毛清除系统排出，导致递送效率低下。研究团队将目光投向了我们鼻腔中的共生菌。

鼻腔拥有多样化的微生物群，与鼻黏膜和免疫系统密切相互作用，维持着鼻腔健康和生态平衡。共生菌与嗅觉黏膜相互作用后，这些细菌本身无法进入大脑，但可能通过代谢物的分泌实现药物递送，影响宿主大脑功能。为了验证这一点，研究团队首先寻找一种与嗅觉黏膜特异性结合的共生微生物。

研究团队对8种益生菌菌株进行了分析，以检验这些细菌与仅存在于嗅觉黏膜中的硫酸乙酰肝素分子结合的能力，其中包括5种乳杆菌。植物乳杆菌从8个候选者中脱颖而出，能通过其表面的寡肽底物结合蛋白与嗅觉黏膜上的N-乙酰硫酸肝素分子高度结合。体内实验也证实其能够特异性靶向并定位在嗅觉粘膜内。这表明植物乳杆菌是一种有潜力的鼻腔内靶向给药载体。

找到用作载体的共生菌只是第一步。在验证了植物乳杆菌能通过嗅觉神经通路进入大脑的嗅球区域后，研究团队对其进行了基因工程改造，使其能够分泌特定的治疗分子。他们开发了一套综合性遗传工具，包括各种穿梭质粒、小启动子库、分泌信号肽和表面展示信号，优化了治疗货物的表达。

在这项研究中，为了给高脂饮食诱导的肥胖小鼠提供治疗，研究团队让植物乳杆菌分泌3种与食欲调节相关的激素：瘦素、α-黑素细胞刺激素和脑源性神经营养因子。这些激素在调节食欲、能量代谢和脂肪沉积中起关键作用。

经过持续8周的治疗，接受工程菌治疗的小鼠体重增长显著减缓、食欲下降、脂肪沉积减少、血糖代谢也得到改善。与传统的重组瘦素注射相比，在低频给药方案下，通过工程菌鼻腔给药显示出更好的食欲抑制、体重维持和血糖代谢改善，激素分子的存在时间也更久。工程菌递送的激素能够通过嗅觉神经通路扩散至大脑的多个区域，从而更广泛地调节食欲和代谢。

这项研究为鼻腔-脑部药物递送提供了一种全新的改造方案，展示了工程化共生菌在精准医疗中的巨大潜力。未来，研究团队希望进一步优化植物乳杆菌，降低其免疫原性，延长其在鼻腔和嗅觉粘膜上的停留时间，并增强其治疗化合物的分泌，最终将其开发成鼻腔至脑部的药物递送载体。颠覆性给药方式登上《细胞》！