2000年大选，鲍威尔全力支持小布什，小布什当选后投桃报李，立刻请他担任国务卿。这也是当时一个美国黑人出任的最高职位，但在这个职位上，鲍威尔更为世界所知，但也蒙受了一生中最大的污点。

在联合国的舞台上，他曾拿着一个试管，指责伊拉克隐藏大规模杀伤性武器。他说：“毫无疑问，萨达姆·侯赛因政权拥有生化武器，并有能力迅速生产更多武器。”

美国人由此发动了第二次海湾战争，依然摧枯拉朽，最终将萨达姆送上了绞刑架。但美国人没想到的是，萨达姆被绞死了，激进势力崛起，美军陷入了伊拉克战争的泥潭，一直到现在。