《锦绣芳华》主要讲述了芳园店主何惟芳与花鸟使蒋长扬共守家国情怀的传奇故事。

何惟芳是芳园之主，蒋长扬是花鸟使，二人相识后，感情逐渐升温，携手解决诸多难题，共同对抗意图造反的宁王。蒋长扬曾为扳倒宁王假死，何惟芳以为他离世仍坚持完成两人共同的家国理想，最后蒋长扬“复活”，两人并肩作战，大败宁王，感情圆满。

刘畅是何惟芳的前夫，他曾在父母面前未能护住何惟芳，后来黑化归来，对何惟芳仍贼心不死。他为了得到何惟芳，不择手段对付蒋长扬，最终死在何惟芳手中。

刘畅被迫入赘宁王府，娶了李幼贞。李幼贞是宁王的女儿，因坠马丧失生育能力，这场婚姻本就是政治婚姻。刘畅对前妻念念不忘，李幼贞发现后，一边试图靠讨好抓牢夫君，一边暗中对何惟芳百般折磨，两人的婚姻充满矛盾与痛苦。

吕耕春是花行行头之女，唯愿行医救民，却不得父亲理解。她结识何惟芳后，在其帮助下，父亲抛开偏见支持她行医。后来两人一同开设“悟庸堂”，济世救人。

莲舟原是宁王的人，被宁王安排嫁给蒋长扬为妾，是宁王安插在蒋长扬身边的棋子。她曾奉命为何惟芳下毒，后被何惟芳原谅。最后她逃出宁王府，成为何惟芳的助力，还找出了宁王谋反的证据，最终为救何惟芳被裴忠杀死。

宁王是李幼贞的父亲，他将婚姻当作权谋工具，强迫李幼贞与刘畅成婚，利用刘畅对何惟芳的执念为自己谋反服务。他是剧中的反派，最终在谋反时，被蒋长扬率领的军队击败，为自己的权欲付出了代价。