700余公里的古道为岭南大地留下了数不胜数的历史文化遗产。花岗碎石铺成的古道本体本身就是一笔宝贵的物质文化遗产，那些古道旁曾经兴盛的古代聚落，以及古道沿途的古村承载着的民风民俗、历史故事和传统技艺更是重要的文化资源。以梅关古道为例，梅关古道开凿于唐代开元年间，已有千年历史，短短47公里的驿道沿线就有国家文物保护单位2个，广东省文物保护单位7个以及非物质文化遗产10项。中山大学黄伟宗教授曾这样评价梅关古道：“它是广东目前有文字记载以来年代最早、路线最长、风貌最完整、最具有‘古道西风瘦马’意境的古道。”

南粤古驿道对于岭南文化的形成也产生过重大影响，正是古驿道源源不断地将物流、人流、文化往来输送、生生不息，才形成了广东多民族、多民系的历史轨迹与脉络。据广东工业大学建筑与城市规划学院院长朱雪梅教授介绍，古驿道曾经内连中原外接南洋，是海上丝绸之路的重要组成部分，中原文化与外来文化从而在此交汇融合，并以中原移民文化为主，形成多样适应和包容共生的特点。这些文化包括了早期的本土少数民族文化，中原汉人带来的移民文化，广府、潮汕、客家和雷州四种民系文化和特色鲜明的侨乡文化。

“走在上面，路边的石头仿佛会向你叙述孙中山去澳门求知的艰辛，或是看到利玛窦翻越南岭赴京路上在梅关古道停留小歇的亭子，或是听到风中传来林则徐在被贬路上的声声叹息。古驿道的点滴遗存，是过去千百年来广东南来北往历史往事的密钥。”广东省城乡规划设计院总工程师马向明生动地讲述南粤古驿道给他带来的文化体验，可见古驿道上文化资源之丰富、历史底蕴之深厚。

借助于古驿道文化资源，广东提炼出主题文化线路，包括南北通融文化遗产线路、葛洪与中医药文化遗产线路、汤显祖岭南文化遗产线路、瓷器文化遗产线路、香山古道群英故里文化遗产线路等。